碧博生物引领生物药制造颠覆性技术浪潮的全球CDMO服务商

  在全球生物药产能缺口和生产所带来的成本控制的双重挑战下，生物制造技术的第四次浪潮已经到来，生产平台向超大规模发展，生产基地正向百万升级别迈进，旨在实现产能的进一步集约化发展。与此同时，研发生产外包组织（Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO）的规模化生产职能一天比一天突出，已成为全世界生物药制造业的核心主导力量。

  在此之前的1980年至2000年间，生物药制造产能主要依赖于制药企业的自建体系，生物反应器以百升级为主，产能呈现出高度分散和碎片化的特点。随着一些生物医药公司开始寻求外部的研发与生产支持，CDMO作为一股新生力量在生物药制造业中崭露头角。

  此后，行业经历了2000年至2010年的第二次发展浪潮，以及2010年至今的第三次飞跃，生物反应器作为生产技术的核心，其规格从最初的百升级逐步提升至千升级、万升级，单一生产基地的产能规模也突破了十万升级别。

  2023年，起步于美国波士顿的碧博生物在全球率先交付了新一代的3万升超大规模生产平台，其主反应器工作体积为3万升，总体积超过4万升，标志着生物药制造业迈入了一个崭新的阶段。在此阶段内，碧博生物打破生物药生产的能力边界，重新定义生物药的成本，将一克抗体药物的成本，从目前国际上平均的数百美元降低至10美元的水平，为全球生物药公司能够带来颠覆性的生产解决方案。

  生物药时代来临并迎来了爆发式的发展，同时生物药制造产能的紧缺问题也日益凸显。碧博生物的成长路径紧贴生物制药的行业发展的新趋势，满足着一直增长的商业化产能快速扩增需求和降本增效需求。在全球CDMO行业整体竞争内卷加剧的背景下，碧博生物仍能保持逆势前行的态势。

  究其原因，既是碧博生物对时代机遇的精准把握，也是其多年来瞄准并突破了生物药产业化的核心技术——超大规模生物反应器制造以及细胞培养技术。碧博生物起源于美国波士顿，自成立伊始，公司便聚焦于生物药商业化生产领域的核心挑战，以超大规模不锈钢生物反应器的自主设计制造以及新一代生产的基本工艺与生产模式作为行业切入点，于2023年成功实现单罐3 万升超大规模生产线月成功实现了投产运营。

  顺应生物药行业日益多元化的市场需求，碧博生物围绕微生物发酵、哺乳动物细胞培养、基因治疗以及抗体偶联药物（ADC）打造了全技术平台，提供从DNA到IND/BLA、从细胞株开发到大规模商业化生产的一站式服务能力。时至今日，碧博生物在哺乳动物细胞培养、抗体原液以及制剂生产等多个关键领域，基于符合美国、欧盟等国际CDMO行业标准的质量与运营管理体系，承接全球客户的大分子CDMO服务项目数量已达到130多个。“十年磨一剑”，从建设成果来看，碧博生物已然在世界 CDMO舞台上稳占一席之地，并正在开启新型CDMO模式（the next CDMO）。

  近几年以来，随着生物药需求的迅速增加，尤其是以抗体为代表的重磅药物的不断面世，为保障在全球化生物药供应的稳定性和成本控制的高效性，需要更多具有大规模生产技术且可以有效的进行更大规模产能集成的CDMO来承接后端生产的任务。全球主要CDMO企业在生物药大规模商业化生产领域纷纷推进增产的步伐，其中大规模不锈钢反应器的建设也属于重点扩产内容之列，而突破目前以1.5万升为代表的大规模生产线技术，逐步发展第四代的超大规模生产线技术也代表了未来的方向。

  注：仅统计公开披露扩建产能和投资规模的事件，统计截至时间为2024年4月

  碧博生物，是全球首个且唯一一家推出单罐工作体积3万升的超大规模不锈钢生物反应器的CDMO。可以直观看到，相较于国际上现阶段生物药大规模商业化生产所主流应用的总体积1.5万升规格，3万升反应器（工作体积）在工程技术上成功实现了2.5倍以上的放大。基于规模经济和成本分摊的概念，碧博生物在实现关键核心设备自主设计、供应链可控的基础上，将以绝对的产业化优势，助力生物制药企业再度突破生产所带来的成本限制。随着3万升生物反应器顺利建成并正式投入运营，碧博生物完成多层次的产线L微生物GMP产线L哺乳动物细胞GMP产线，来应对不一样的客户的产能需求。

  颠覆性PanFlex®-Engineering体系，突破了“质量-成本-效率”的不可能三角体系

  据公开信息公开披露，碧博3万升生产线万平方米的厂房内。其内部排布超过200千米的工艺管道，20千米的洁净室风管，近500千米的电缆与配线万个零件和数百台/套核心设备，且每条单线个关键工艺节点。

  面对3万升生产线这一庞大的复杂工程，碧博生物在建设过程中利用PanFlex®-Engineering体系以及PanFlex®-Operation体系，解决了不锈钢反应器建设体系复杂、前期固定资产的投入高、建厂周期长等工程难点。碧博PanFlex®-Engineering体系于2007年创立，最初目标是未解决由于生物药工厂漫长的建设周期和高投入给公司能够带来的巨大财务与工程实施风险，至今已应用于超过15家生物药制造工厂的设计与建设之中。其中，新建成的单罐3万升超大规模生产线平台是PanFlex®-Engineering体系应用的又一典范。

  不同于传统的工程设计与实施过程中从顶层逐级向下进行的模式，PanFlex-Engineering从“以工艺为王”（Process is king）为出发点，颠覆性地以标准化的操作单元为起点，逆向“生长”并最终构建成完整的工厂。PanFlex®-Engineering体系突破了“质量-成本-效率”的不可能三角，与目前的国际同类项目相比，在确保高质量的基础上，成功实现了1/2时间，1/2成本。以最近建成的3万升超大规模生产平台项目为例，从2022年1月工程打桩启动，仅历时18个月（实际工程实施周期14.5个月），碧博生物便于2023年6月完成3万升超大规模生产平台的工程交付,此后又先后完成了美国、欧盟以及中国客户的质量审计。更重要的是，碧博生物依托自有的PanFlex-Operation运营体系，确保该3万升生产平台于2024年3月首次投入运营就实现了“首发命中，一次成功”（Right on First Time），并在其后的生产中保持着100%的成功率（Success rate）。

  碧博生物在过去的近10年间，围绕着超大规模生产线平台的特性，着力于细胞株开发、工艺研发与生产技术“三位一体”的突破，其Grand-CHO平台工艺包含了从细胞株表达量和稳定能力提升，到不同规模商业化生产的生产的基本工艺优化等多项内容。

  在细胞株构建方面，碧博生物第2代Epic-CHO细胞株不仅注重细胞株高表达性能，在细胞株构建阶段（mini-pool）表达量即达到10g/L；更在稳定性方面实现了当前国际主流细胞株稳定性的两倍以上，为超大规模生产的基本工艺的开发奠定了坚实基础。

  在生产的基本工艺方面，Grand-CHO工艺技术实现了细胞高密度储存以及细胞大规模存储技术，并整合了3000升N-1灌流培养工艺（perfusion），以及3万升超大规模强化型Fed-batch（intensified Fed-batch）生产工艺。相较于传统的工艺模式，Grand-CHO工艺体系可将生产周期缩短30%，单位发酵体积总产率提升100%以上，还可将3万升生产项目的重新再启动时间从60天大幅缩减至仅30天，逐步提升设备利用率。结合3万升超大规模生产线的Grand-CHO工艺体系正在从根本上改变生物药的总体生产效能。

  碧博生物在工程（PanFlex-Engineering）与生产的基本工艺（Grand-CHO）上的创新结合，最终带来了生物药的全新生产模式--脉动式连续生产（Pluse Continuous Manufacturing， PCM）。与传统的批式或者近些年常被人们提及的连续生产不同，PCM模式表现为上游生产单次高体积量释放（如单批(1pluse) 6万升，60kL/P）, 此后以各个操作单元的操作时间为参数，实现多批次产品在下游各洁净生产单元的连续处理，从而提升生产设备设施的使用效率。相对于不一样的传统工艺，PCM模式可将整个生产线%。PCM的实现，离不开PanFlex-Engineering所带来的各生产设备的互联互通。此外，碧博P03工厂建立自动化过程控制管理系统（PAS），实现了全厂的数字化覆盖，使得PCM模式的实施变得更高效流畅。

  现代生物制药行业发展至今已有四十余年的历程，随着生物药行业发展进入深水区，发展重点也正逐步转向成本优化以及制造的稳定性。一方面，随着生物医药技术迭代升级，采用不一样技术路线的创新型生物药陆续面世，包括抗体类药物、细胞和基因疗法（CGT）、抗体偶联药物（ADC）等，带来大量临床级别的研发生产需求。与此同时，生物药赛道内的竞争在加剧，成本控制在产品进入市场的过程中的重要性日益凸显；另一方面，由于众多关键专利的到期，生物药进入了原研与仿制的交替阶段，生物类似药的开发在全球不断深入。相较于原研药物，生物类似药的开发伴随着更高的生产所带来的成本控制要求，成本成为了公司参与市场之间的竞争的基本要素。

  应对生物药生产所带来的成本之困，碧博生物在过去10年中逐一突破，并完成整合。首要举措便是利用“规模-成本”效应，在国际上首次突破单罐3万升的超大规模生产线，通过规模效应，降低产品成本。依托这一独有优势，碧博生物更进一步增强产能的集聚效果，着手推进总产能百万升生产基地建设。此外，碧博生物凭借PanFlex®-Engineering、Grand-CHO平台工艺和脉动式连续生产模式的协同，实现了工程建设经济性、生产灵活性和便捷性以及工艺稳定性的有机结合，可明显提升生物制品的产出效率，提高设备与设施的利用率，降低经营成本。碧博生物通过整合工程、工艺、生产线以及生产模式各方面的突破与多元协同，可实现将抗体药产品当前数百美元的行业平均生产所带来的成本，降低至10美元/克的水平。

  碧博生物不仅是生物药开发与生产的服务商，借力于其颠覆性的PanFlex®工程体系，碧博生物并致力于为全球客户提供定制化的生产线建设服务，推出了“蓝鲸计划”商业模式。在生物制药企业的传统操作中，当一款产品进入临床后期阶段，若建设与之相匹配的生产线，往往面临建设周期长达3-5年、固定资产投入大、能否获批的不确定性高和产品获批后市场销售的不确定性所带来的产能空置或紧缺等挑战。

  碧博生物的“蓝鲸计划”——由PanFlex®驱动的财务无风险制造解决方案，成功破解了上述固有难题，帮助客户脱离被动的处境。“蓝鲸计划”给予承诺，生物制药企业委托碧博生物进行商业化生产线的建设，在PanFlex®工程系统的支持下，碧博生物能做到在降低50%建设成本的基础上，缩短50%的施工时间，从而协助客户将商业化产能资本支出的决策节点从临床I/ll期延后至临床lll期，以利于客户做出更稳健的投资决策。不仅如此，“蓝鲸计划”对客户的风险控制也给予大力保障力度，启动“蓝鲸计划”后，无论客户产品是不是成功报产及上市，客户前期所支付的费用均可返还。加入“蓝鲸计划”的生物制药企业，相当于为产品最终实现商业化加上了一重保险，可有效分散研发生产环节的风险，助力创新成果的产业化进程。

  近期，碧博生物的工程技术服务方案已经陆续收获商业化订单。2024年4月，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）药物Pegozafermin的持有人89bio制药，发布了重要的公告称，其已与碧博生物达成协议，将在碧博生物临港厂区建设生产线以支持该药物的商业化生产，交易协议的总金额高达1.35亿美元。

  锚定未来：打造工程、技术与规模的综合性产业优势，引领生物药制造业新篇章

  产能布局是 CDMO 开展业务的产业化基石。碧博生物以3万升超大规模生物反应器作为核心技术支柱，打造总产能达到百万升的产能基地，并通过大规模集约化的生产模式，高效地组织生产活动。与此同时，碧博生物构筑更为多元化的全技术平台、一站式CDMO服务，并依托波士顿研发中心及全球产能配备，基于符合国际行业标准的质量和运营管理综合体系，高效服务全球客户。利用无可比拟的产业优势，碧博生物赋能全球研发与生产，重塑生物药成本体系，正将抗体药物的生产所带来的成本降低至10美元/克的水平，从而明显提升生物制品的可及性，满足患者对高质量、可负担生物制品的用药需求，为广大患者带来福祉。

  此外，碧博生物已成体系的工程技术模式也将以“蓝鲸计划”辐射至更多拥有商业化产能布局需求的客户。CDMO生产服务能力及工程技术优势，为碧博生物的长期发展奠定了稳固基础。未来，碧博生物所提供的特色服务或将成为许多生物制药企业的最优解决方案。

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